小鼠感染模型指通過人工干預使實驗小鼠感染特定病原體（病毒/細菌/寄生蟲），用于模擬人類疾病機制、免疫反應及藥物評價的實驗系統(tǒng)。其核心價值在于：

1. 物種相似性：小鼠與人類共享80%以上基因和哺乳動物生理特征，能模擬多種人類疾病病理過程。

2. 可控性：可精確控制感染劑量、途徑及時間點，排除人群研究中難以控制的混雜因素（如既往感染史、免疫狀態(tài)）。

3. 倫理可行性：解決人體實驗限制，允許侵入性操作（如組織取樣）和致病機制研究。

4. 遺傳可編輯性：通過基因工程構(gòu)建人源化或免疫缺陷模型，突破物種屏障。

典型應用領(lǐng)域：病原體致病機制研究、免疫應答解析、抗感染藥物篩選、疫苗效力評價。

二、常見感染模型類型與技術(shù)演進

(1) 按病原體分類

(2) 按遺傳修飾分類

• 天然易感模型：如BALB/c小鼠對呼吸道合胞病毒(RSV)易感，C57BL/6對幽門螺桿菌易感。

• 基因工程模型：

• 轉(zhuǎn)基因：hACE2小鼠、乙肝病毒轉(zhuǎn)基因鼠。

• 基因敲除：I型干擾素受體缺陷鼠（A129/AG129）用于黃病毒研究。

• 人源化模型：移植人肝細胞或免疫細胞（如HIV研究）。

• 基因多樣性模型：協(xié)作交叉(CC)小鼠群，模擬人群遺傳異質(zhì)性。

技術(shù)演進趨勢：CRISPR/Cas9技術(shù)實現(xiàn)時空特異性基因編輯；類器官-小鼠嵌合模型提升體外-體內(nèi)轉(zhuǎn)化效率。

三、模型構(gòu)建的關(guān)鍵步驟與影響因素

(1) 標準化流程

1. 品系選擇：

• 免疫功能正常品系（C57BL/6用于細菌性膿胸）。

• 免疫缺陷品系（NPG鼠用于HIV人源化模型）。

2. 感染途徑：

• 呼吸道：鼻腔滴注/氣溶膠吸入（流感病毒）。

• 消化道：口服灌服（幽門螺桿菌）。

• 神經(jīng)系統(tǒng)：顱內(nèi)注射（繞過血腦屏障）。

• 全身性：腹腔/靜脈注射（膿毒癥模型）。

3. 劑量與時間：高濃度多次攻擊提高Hp定植率；劑量依賴性發(fā)病（乙腦病毒）。

4. 環(huán)境控制：SPF級飼養(yǎng)避免交叉感染，穩(wěn)定溫濕度。

(2) 驗證指標

• 感染成功標志：病毒載量(PCR)、病理損傷（如肺炎癥浸潤）、免疫標志物（細胞因子水平）。

• 臨床相關(guān)性：癥狀匹配度。

失敗常見原因：受體不匹配（原始SARS-CoV-2不感染野生鼠）；微生物群落干擾（人鼠菌群差異）。

四、在藥物與疫苗研發(fā)中的核心應用案例

(1) 抗感染藥物評價

• 抗菌肽開發(fā)：新型抗菌肽在肺炎鏈球菌感染BALB/c模型中提高存活率60%。

• 抗病du藥物：瑞德西韋抑制SARS-CoV-2在轉(zhuǎn)基因小鼠肺內(nèi)復制。

• 免疫調(diào)節(jié)劑：miR-27a antagomir通過調(diào)控自噬增強結(jié)核fen枝桿菌清除。

(2) 疫苗效力驗證

• 流感疫苗：BALB/c小鼠攻毒后中和抗體提升8倍，病毒載量顯著降低。

• 乙腦疫苗：A129免疫缺陷模型實現(xiàn)安全有效的疫苗毒株評價。

• 口蹄疫疫苗：干擾素受體缺失小鼠模型填補小動物模型空白。

(3) 治療ji制研究

• HIV治療：人源化小鼠證明HAART療法降低整合前病毒DNA水平。

• 慢性感染：慶大mei素局部給藥可減少綠膿桿菌膿腫，但無法完quan清除。